healthcareЗдравоохранение. HealthcareHealthcare1027-7218Republican Scientific and Practical Center for Medical Technologies, Informatization, Management and Health Economics10.65249/1027-7218-2026-1-4-12healthcare-236Research ArticleНАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯSCIENTIFIC RESEARCHВклад генетической вариабельности системы провоспалительных цитокинов в развитие синдрома удлиненного интервала QTContribution of genetic variability of the proinflammatory cytokine system to the development of long QT syndromehttps://orcid.org/0000-0001-5211-709XКолоцейЛ. В.KalatseiL.

Колоцей Людмила Владимировна – к. м. н., доцент 1-й кафедры внутренних болезней

Ул. Горького, 80, 230009, г. Гродно

Сл. тел. +375 152 68-71-09

Гродненский государственный медицинский университетBelarus20261402202601412Copyright © Колоцей Л.В., 20262026Колоцей Л.В.Kalatsei L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://healthcare.ejournal.by/jour/article/view/236

Цель исследования. Оценить вклад генетической вариабельности системы провоспалительных цитокинов в развитие лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала (СУИ) QT.Материал и методы. Обследовано 129 пациентов с нарушениями ритма сердца, принимавших антиаритмические препараты III класса (амиодарон либо соталол). В зависимости от наличия или отсутствия лекарственно-индуцированного СУИ QT пациенты были разделены на группы: 1-я группа (n = 64) – c удлинением интервала QT; 2-я группа (n = 65) – без удлинения интервала QT. В контрольную группу вошли 40 человек без анамнеза нарушений ритма сердца. Всем пациентам проводили определение полиморфизмов T31C и C3953T гена ИЛ-1b, C3872T гена СРБ, G308A гена ФНО-α и G174C гена ИЛ-6 с помощью полимеразной цепной реакции. Статистический анализ был проведен с применением программы Statistica 12.0.Результаты. Установлено, что наиболее выраженным эффектом обладало сочетание генотипов CT полиморфизма C3953T гена ИЛ-1b, GC полиморфизма G174C гена ИЛ-6 и GA полиморфизма G308A гена ФНО-α, наличие которых повышало риск развития СУИ QT в 5,26 раза (95 % ДИ (1,42–19,50), p = 0,013). При использовании алгоритма Фрухтермана – Рейнгольда наибольшим предсказательным потенциалом в отношении развития СУИ QT обладали полиморфизмы G308A гена ФНО-α (9,16 %), C3953T гена ИЛ-1b (8,95 %) и G174C гена ИЛ-6 (6,31 %). Наибольший эффект межгенного взаимодействия продемонстрировали сочетания полиморфизмов G308A гена ФНО-α и С3872 гена СРБ (5,22 %), а также полиморфизмов G308A гена ФНО-α и Т31С гена ИЛ-1b (3,49 %).Заключение. Полученные данные свидетельствуют в пользу возможной вовлеченности системы генетического полиморфизма провоспалительных цитокинов в регуляцию развития лекарственно-индуцированного СУИ QT. Предположительным механизмом этой связи можно считать различную степень активации калиевых и кальциевых ионных каналов в ответ на взаимодействие с причинным лекарственным препаратом, зависящую в том числе от концентрации цитокинов в крови пациента.

Objective. To evaluate the contribution of genetic variability in the proinflammatory cytokine system to the development of druginduced long QT syndrome (LQTS).Materials and methods. 129 patients with cardiac arrhythmias taking Class III antiarrhythmic drugs (amiodarone or sotalol) were examined. Depending on the presence or absence of drug-induced LQTS, patients were divided into 2 groups: group 1 (n = 64) – with QT interval prolongation; group 2 (n = 65) – without QT interval prolongation. Forty individuals without a history of cardiac arrhythmias served as a control group. All patients underwent polymerase chain reaction analysis for the T31C and C3953T polymorphisms in the IL-1b gene, C3872T in the CRP gene, G308A in the TNF-α gene, and G174C in the IL-6 gene. Statistical analysis was performed using Statistica 12.0.Results. The most pronounced effect was demonstrated by the combination of the CT genotype of the IL-1b gene C3953T polymorphism, the GC genotype of the IL-6 gene G174C polymorphism, and the GA genotype of the TNF-α gene G308A polymorphism. These genotypes increased the risk of developing LQTS by 5.26 times (95 % CI (1.42–19.50), p = 0.013). Using the Fruchterman – Reingold algorithm, the G308A polymorphism of the TNF-α gene (9.16 %), the C3953T polymorphism of the IL-1b gene (8.95 %), and the G174C polymorphism of the IL-6 gene (6.31 %) had the greatest predictive potential for the development of LQTS. The greatest genegene interaction effect was demonstrated by combinations of the G308A TNF-α gene and C3872 CRP gene polymorphisms (5.22 %), as well as the G308A TNF-α gene and T31C IL-1b gene polymorphisms (3.49 %).Conclusion. The obtained data support the possible involvement of the proinflammatory cytokine genetic polymorphism system in the regulation of drug-induced LQTS development. A putative mechanism for this association may be the varying degrees of activation of potassium and calcium ion channels in response to the causative drug, which depends, among other things, on the patient's blood cytokine concentration.

синдром удлиненного интервала QTантиаритмические препараты III классаС-реактивный белокинтерлейкин-6фактор некроза опухоли альфагенетический полиморфизм.long QT syndromeclass III antiarrhythmic drugsC-reactive proteininterleukin 6tumor necrosis factor alphagenetic polymorphism.Исследование выполнено при финансовой поддержке Белорусского республиканского фонда фундаментальных исследований (договор № М24МП-038).ReferencesQT prolongation and malignant arrhythmia: how serious a problem? / C. K. Antoniou, P. Dilaveris, P. Manolakou [et al.] // European Cardiology. – 2017. – Vol. 12 (2). – Р. 112–120.Antoniou C.K., Dilaveris P., Manolakou P., et al. QT prolongation and malignant arrhythmia: how serious a problem? Eur Cardiol. 2017; 12(2): 112–120.Pharmacogenetics of drug-induced QT interval prolongation : an update / M. N. Niemeijer, M. E. van den Berg, M. Eijgelsheim [et al.] // Drug Safety. – 2015. – Vol. 38 (10). – P. 855–867.Niemeijer M.N., van den Berg M.E., Eijgelsheim M., et al. Pharmacogenetics of drug-induced QT interval prolongation. Drug Saf. 2015; 38(10): 855–867.A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome / M. E. Curran, I. Splawski, K. W. Timothy [et al.] // Cell. – 1995. – Vol. 80 (5). – P. 795– 803.Curran M.E., Splawski I., Timothy K.W., et al. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell. 1995; 80(5): 795–803.Lazzerini, P. E. Long QT syndrome: an emerging role for inflammation and immunity / P.E. Lazzerini, P.L. Capecchi, F. Laghi-Pasini // Frontiers in Cardiovascular Medicine. – 2015. – Vol. 2. – doi: 10.3389/fcvm.2015.00026.Lazzerini P.E., Capecchi P.L., Laghi-Pasini F. Long QT syndrome: an emerging role for inflammation and immunity. Front Cardiovasc Med. 2015; 2. doi: 10.3389/fcvm.2015.00026.Fir(e)ing the Rhythm: inflammatory cytokines and cardiac arrhythmias / P. E. Lazzerini, A. Abbate, M. Boutjdir [et al.] // JACC Basic Transl Sci. – 2023. – Vol. 8 (6). – P. 728–750.Lazzerini P.E., Abbate A., Boutjdir M., et al. Fir(e)ing the rhythm: inflammatory cytokines and cardiac arrhythmias. JACC Basic Transl Sci. 2023; 8(6): 728–750.Impairment of HERG K(+) channel function by tumor necrosis factor-alpha: role of reactive oxygen species as a mediator / J. Wang, H. Wang, Y. Zhang [et al.] // Journal of Biological Chemistry. – 2004. – Vol. 279 (14). – doi: 10.1074/jbc.C400025200.Wang J., Wang H., Zhang Y., et al. Impairment of HERG K(+) channel function by tumor necrosis factor-alpha: role of reactive oxygen species as a mediator. J Biol Chem. 2004; 279(14). doi: 10.1074/jbc.C400025200.Cardioimmunology of arrhythmias: the role of autoimmune and inflammatory cardiac channelopathies / P. E. Lazzerini, F. Laghi-Pasini, M. Boutjdir [et al.] // Nature Reviews Immunology. – 2019. – Vol. 19 (1). – P. 63–64.Lazzerini P.E., Laghi-Pasini F., Boutjdir M., et al. Cardioimmunology of arrhythmias: the role of autoimmune and inflammatory cardiac channelopathies. Nat Rev Immunol. 2019; 19(1): 63–64.Cardiac arrest risk during acute infections: systemic inflammation directly prolongs QTc interval via cytokine-mediated effects on potassium channel expression / P. E. Lazzerini, M. Acampa, F. Laghi-Pasini [et al.] // Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. – 2020. – Vol. 13 (8). – doi: 10.1161/CIRCEP.120.008627.Lazzerini P.E., Acampa M., Laghi-Pasini F., et al. Cardiac arrest risk during acute infections: systemic inflammation directly prolongs qtc interval via cytokine-mediated effects on potassium channel expression. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020; 13(8). doi: 10.1161/CIRCEP.120.008627.Role of cytokines and inflammation in heart function during health and disease / M. Bartekova, J. Radosinska, M. Jelemensky [et al.] // Heart Failure Reviews. – 2018. – Vol. 23 (5). – P. 733–758.Bartekova M., Radosinska J., Jelemensky M., et al. Role of cytokines and inflammation in heart function during health and disease. Heart Fail Rev. 2018; 23(5): 733–758.Elevated IL-1β levels in anti-Ro/SSA connective tissue diseases patients with prolonged corrected QTc interval / C. N. Pisoni, S. Reina, D. Arakaki [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. – 2015. – Vol. 33 (5). – P. 715–720.Pisoni C.N., Reina S., Arakaki D., et al. Elevated IL-1β levels in anti-Ro/SSA connective tissue diseases patients with prolonged corrected QTc interval. Clin Exp Rheumatol. 2015; 33(5): 715–720.Immunity, inflammation, and oxidative stress in heart failure: emerging molecular targets / K. F. Ayoub, N. Pothineni, J. Rutland [et al.] // Cardiovascular Drugs and Therap. – 2017. – Vol. 31 (5–6). – P. 593–608.Ayoub K.F., Pothineni N., Rutland J., et al. Immunity, inflammation, and oxidative stress in heart failure: emerging molecular targets. Cardiovasc Drugs Ther. 2017; 31(5–6): 593–608.Inflammation and prolonged QT time : results from the cardiovascular disease, living and ageing in Halle (CARLA) study / D. Medenwald, J. A. Kors, H. Loppnow [et al.] // PLoS One. – 2014. – Vol. 9 (4). – doi: 10.1371/journal.pone.0095994.Medenwald D., Kors J.A., Loppnow H., et al. Inflammation and prolonged QT time: results from the cardiovascular disease, living and ageing in Halle (CARLA) study. PLoS One. 2014; 9(4). doi: 10.1371/journal.pone.0095994.Inflammation markers are associated with metabolic syndrome and ventricular arrhythmia in patients with coronary artery disease / K. Safranow, V. Dziedziejko, R. Rzeuski [et al.] // Postepy Hig Med Dosw (Online). – 2016. – Vol. 70 – P. 56–66.Safranow K., Dziedziejko V., Rzeuski R., et al. Inflammation markers are associated with metabolic syndrome and ventricular arrhythmia in patients with coronary artery disease. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2016; 70: 56–66.Baseline and dynamic risk predictors of appropriate implantable cardioverter defibrillator therapy / K. C. Wu, S. Wongvibulsin, S. Tao [et al.] // Journal of the American Heart Association. – 2020. – Vol. 9 (20). – doi: 10.1161/JAHA.120.017002.Wu K.C., Wongvibulsin S., Tao S., et al. Baseline and dynamic risk predictors of appropriate implantable cardioverter defibrillator therapy. J Am Heart Assoc. 2020; 9(20). doi: 10.1161/JAHA.120.017002.Interleukin-6 and atrial fibrillation in patients with coronary artery disease: data from the Heart and Soul Study / G. M. Marcus, M. A. Whooley, D. V. Glidden [et al.] // American Heart Journal. – 2008. – Vol. 155 (2). – P. 303–309.Marcus G.M., Whooley M.A., Glidden D.V., et al. Interleukin-6 and atrial fibrillation in patients with coronary artery disease: data from the Heart and Soul Study. Am Heart J. 2008; 155(2): 303–309.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.