Т-клеточные механизмы иммунитета при COVID-19: изменения в костном мозге, тимусе, субпопуляциях лимфоцитов, оценка функции

Представлен обзор научной литературы последних лет по проблеме SARS-CoV-2-инфекции: генетической изменчивости возбудителя, органах и клетках иммунной системы, оценке функции и способах коррекции. Проблема SARS-CoV-2-инфекции, возникшей в конце 2019 г. в Китае (г. Ухань) и развившейся в пандемию, представляет актуальную проблему и в 2024 г. Важно понять не только механизмы заражения и развития болезни, но и разработать эффективные меры и препараты для профилактики. Для этого необходим геномный мониторинг возбудителя для оценки мутационных изменений, которые помогают уклониться от Т-клеточного иммунного ответа. Молекулярно-генетические механизмы данного явления полностью не раскрыты. Вирусы реализуют стратегии уклонения от факторов иммунного ответа рядом способов: а) экранированием поверхностных антигенов путем добавления молекул сложных гликанов; б) секрецией усеченных вирусных гликопротеинов, имеющих общие с фрагментами вирусного шиповидного S-белка эпитопы; в) блокадой системы комплемента. Хотя основной мишенью вируса является иммунная система (костный мозг, тимус, другие лимфоидные образования и субпопуляции клеток), вирус атакует практически все органы и системы организма (легкие, сосуды сердца, головного мозга, почек, поджелудочной железы, половых желез). Обсуждается разнообразие субпопуляций Т-лимфоцитов, включая эффекторные Т-клетки, молекулярное распознавание антигенов, поражение и восстановление функции тимуса, оценки Т-клеточного специфического иммунитета. Рассматриваются сложности в оценке эффективности протективного специфического Т-клеточного иммунного ответа.

1. Титов Л. П., Спринджук М. В. COVID-19: характеристика возбудителя, механизмы естественного и адаптивного иммунного ответа, генетическое разнообразие и распространенность. Весц1 НАНБ. Медыцынская серыя. 2021; 18 (4): 497—512.

2. COVID-Coronavirus Statistics. 2023. Available at: https://www.worldometers.Info.

3. Belarus COVID — Coronavirus Statistics. 2023. Available at: https://www.worldometers.info.

4. Markov P. V., Ghafari M., Beer M. et al. The evolution of SARS-CoV-2. Nat. Rev. Microbiol. 2023; 21: 361—79.

5. Young A. T cells in SARS-CoV-2 infection and vaccination. Ther. Adv. Vaccines Immunother. 2022; 10:25151355221115011.

6. Yang W. T, Huang W. H., Liao T L. etal. SARS-CoV-2 E484K Mutation Narrative Review: Epidemiology, Immune Escape, Clinical Implications, and Future Considerations. Infect. Drug Resist. 2022; 15: 373—85.

7. Mittal A., Khattri A., Verma V. Structural and antigenic variations in the spike protein of emerging SARS-CoV-2 variants. PLoSPathog. 2022; 18(2): e1010260.

8. Arora P, CossmannA., Schulz S.R. et al. Neutralisation sensitivity of the SARS-CoV-2 XBB.1 lineage. Lancet Infect. Dis. 2023; 23 (2): 14 7—8.

9. Huang Y., Yang C., Xu X. F et al. Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19. Acta.Pharmacol. Sin. 2020; 41 (9): 1141—9.

10. Fleri W., Paul S., Dhanda S. K. et al.The Immune Epitope Database and Analysis Resource in Epitope Discovery and Synthetic Vaccine Design. Front. Immunol. 2017; 8: 278.

11. Reche P A., Zhang H., Glutting J. P, Reinherz E. L. EPIMHC: a curated database of MHC-binding peptides for customized computational vaccinology. Bioinformatics. 2005; 21 (9): 2140—1.

12. Титов Л. П. Медицинская геномика: организация генома, регуляция экспрессии генов, вариабельность. Вести НАНБ. Медицинская серия. 2015; 3: 97—113.

13. Kopanska M., Barnas E., Blajda J. et al. Effects of SARS-CoV-2 Inflammation on Selected Organ Systems of the Human Body Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (8): 4178.

14. KumarB. V., Connors T J., FarberD. L. Human T cell development, localization, and function throughout life. Immunity. 2018; 48(2): 202—13.

15. Sovani V. Normal bone marrow, its structure and function. Histopathology. 2021; 27 (9): 349—56.

16. Elahi S. Hematopoietic responses to SARS-CoV-2 infection. CellMol. LifeSci. 2022; 79 (3): 187.

17. Бобрукевич Д., Антоневич Н., Ганчаров А. и др. Характеристика состояния системы иммунитета у пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19. Наука и инновации. 2022; 2: 24—35.

18. Moss Р. The Т cell immune response against SARS-CoV-2. Nat. Immunol. 2022; 23 (2): 186—93.

19. ШевыревД. В., Терещенко В. П., Козлов В. А. Гомеостатическая пролиферация: от нормы к патологии. Российский иммунологический журнал. 2018; 21 (2): 91—105.

20. Anderson J. J., Susser Е., Arbeev К. G. etal. Telomerelength dependent T-cell clonal expansion: A model linking ageing to COVID-19 T-cell lymphopenia and mortality. EBio Medicine. 2022; 78: 103978.

21. Титов Л. П. Иммунология: терминологический словарь. Москва. МИА; 2008. 541 с.

22. Ластовка И. Н., Улезко Е. А., Матвеев В. А. Оценка величины вилочковой железы у новорожденных по данным ультразвукового исследования. Проблемы здоровья и экологии. 2007; 4 (14): 38—42.

23. Титов Л. П., Кирильчик Е. Ю., Канашкова Т. А. Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма. Медицинские новости. 2009; 5: 7—16.

24. Lins M. Р, Smaniotto S. Potential impact of SARS-CoV-2 infection on the thymus. Can. J. Microbiol. 2021; 67 (1): 23—8.

25. As-Suhami E. A. A., Aljafari M. A., Alkhulaifi F M. et al. Thymus Gland: A Double Edge Sword for Coronaviruses. Vaccines (Basel). 2021; 9 (10): 1119.

26. Weinreich M. A., Hogquist К. A. Thymic emigration: when and how T cells leave home. J. Immunol. 2008; 181 (4): 2265—70.

27. Kong F, Chen C. H., Cooper M. D. Thymic function can be accurately monitored by the level of recent T cell emigrants in the circulation. Immunity. 1998; 8 (1): 97—104.

28. Rechman S., Majeed T, Ansari M. A. et al. Current scenario of COVID-19 in pediatric age group and physiology of immune and thymus response. Saudi J. Biol. Sci. 2020; 27 (10): 2567—73.

29. Rosati E., Dawds C. M., Liaskou E. et al.Overview of methodologies for T-cell receptor repertoire analysis. BMC Biotechnol. 2017; 17 (1): 61.

30. Kellogg C., Equils O. The role of the thymus in COVID-19 disease severity: implications for antibody treatment and immunization. Hum. Vaccin. Immunother. 2021; 17 (3): 638—43.

31. Yap J. P, Wirasinha R. C., Chan A. et al. Indirect presentation in the thymus limits naive and regulatory T-cell differentiation by promoting deletion of self-reactive thymocytes. Immunology 2018; 154 (3): 522—32.

32. Berkan O., Kiziloglu I., Keles E. et al. Does the Thymus Index Predict COVID-19 Severity? J. Comput. Assist. Tomogr. 2023; 47 (2): 236—43.

33. Markert M. L., Devlin B. H., McCarthy E. A. Thymus transplantation. Clin. Immunol. 2010; 135 (2): 236—46.

34. Consolini R., Legitimo A., Calleri A., Milani M. Distribution of age-related thymulintitres in normal subjects through the course of life. Clin. Exp. Immunol. 2000; 121 (3): 444—7.

35. Brabre I. den, Mugwagwa T., Vrisekoop N. et al. Maintenance of peripheral naive T cells is sustained by thymus output in mice but not humans. Immunity 2012; 36 (2): 288—97.

36. Maruyama S. The Functional Assessment of T cells. Methods Mol. Biol. 2018; 1868: 177—99.

37. Wang Q., Iketani S., Liu Z. et al. Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants. Cell. 2023; 186 (2): 279—86.

38. Nowill A. E., Caruso M., de Campos-Lima P.O. T-cell immunity to SARS-CoV-2: what if the known best is not the optimal course for the long run? Adapting to evolving targets. Front. Immunol. 2023; 14: 1133225.

39. Santegoets S., Welters M. J. P, van der Burg S. H. Detection and functional assessment of regulatory T-cells in clinical samples. J. Immunotherapy of Cancer. 2014; 2 (3): 154.

40. Кудрявцев И. В., Головкин А. С., Тотолян А. А. Т-хелперы и их клетки-мишени при COVID-19. Инфекция и иммунитет. 2022; 12 (3): 409—26.

41. Bekbossynova M., Akhmaltdinova L., Dossybaeva К. et al. Central and effector memory T cells in peripheral blood of patients with interstitial pneumonia: preliminary clues from a COVID-19 study. Respir Res. 2022; 23 (1): 278.

42. Adamo S., MichlerJ., Zurbuchen Y etal. Signature of long-lived memory CD8+ T cells in acute SARS-CoV-2 infection. Nature. 2022; 602 (7895): 148—55.

43. Tian Y., Babor M., Lane J. et al. Unique phenotypes and clonal expansions of human CD4 effector memory T cells re-expressing CD45RA. Nat. Commun. 2017; 8 (1): 1473.

44. Tavukcuoglu E., Horzum U., CagkanInkaya A. et al. Functional responsiveness of memory T cells from COVID-19 patients. Cell Immunol. 2021; 365: 104363.

45. Wang Z., Yang X., Zhong J. et al. Exposure to SARS-CoV-2 generates T-cell memory in the absence of a detectable viral infection. Nat Commun. 2021; 12 (1): 1724.

46. Kalpaskci Y., Hacibekiroglu T., Trak G. et al. Comparative evaluation of memory T cells in COVID-19 patients and the predictive role of CD4+CD8+ double positive T lymphocytes as a new marker. Rev. Assoc. Med. Bras. (1992). 2020; 66 (12): 1666—72.

47. Dhawan M., Rabaan A. A., Al Fawarch M. M. et al. Updated Insights into the T Cell-Mediated Immune Response against SARS-CoV-2: A Step towards Efficient and Reliable Vaccines. Vaccines (Basel). 2023; 11(1): 101.

48. Lafon E., Diem G., Wilting C. H. et al. Potent SARS-CoV-2-Specific T Cell Immunity and Low Anaphylatoxin Levels Correlate With Mild Disease Progression in COVID-19 Patients. Front. Immunol. 2021; 12: 684014.

49. BertolettiA., Le BertN., TanA.T SARS-CoV-2-specific T cells in the changing landscape of the COVID-19 pandemic. Immunity. 2022; 55 (10): 1764—78.

50. Lee J. K. H., Lam G. K. L., Shin T et al. Efficacy and effectiveness of high-dose versus standard-dose influenza vaccination for older adults: a systematic review and metaanalysis. Expert. Rev. Vaccines. 2018; 17 (5): 435—43.

51. Duah M., Li L., Shen J. et al. Thymus Degeneration and Regeneration. Front. Immunol. 2021; 12: 706244.

52. Apasov S., Chen J. F, Smith P, Sitkovsky M. A(2A) receptor dependent and A(2A) receptor independent effects of extracellular adenosine on murine thymocytes in conditions of adenosine deaminase deficiency. Blood. 2000; 95 (12): 3859—67.

53. Shohat B., Joshua H. Suppressor, helper and immunoregulatory T cells in normal human blood as defined by theophylline sensitivity Thymus. 1982; 4 (6): 323—34.

54. JaffarZ. Н., Sullivan Р., Раде С., Costello J. Low-dose theophylline modulates T-lymphocyte activation in allergen-challenged asthmatics. Eur. Respir. J. 1996; 9 (3): 456—62.

55. Montano L. M., Sommer B., Gomez-Verjan J. C. et al. Theophylline: Old Drug in a New Light, Application in COVID-19 through Computational Studies. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (8): 4167.

56. Адамович T Г, Титов Л. П. Продукция IFN-у и IL-4 мононуклеарами периферической крови детей с бронхиальной астмой, получавших рибомунил и комплекс «Теотард» и рибомунил. Проблемы здоровья и экологии. 2007; (4): 17—21.

57. Sottini A., Serana F, Bertoli D. et al. Simultaneous quantification of T-cell receptor excision circles (TRECs) and К-deleting recombination excision circles (KRECs) by realtime PCR. J Vis Exp. 2014; (94): 52184.

58. Cuvelier P, Roux Н., Couedel-Courteille A. et al. Protective reactive thymus hyperplasia in COVID-19 acute respiratory distress syndrome. Crit. Care. 2021; 25 (1): 4.

59. Полякова E., Стеганцева M., Гурьянова И. и др. Кольцевые молекулы Т- и В-клеточного рецепторов (TREC/KREC) в дифференциальной диагностике первичных иммунодефицитов. Наука и инновации. 2019; 8 (198): 75—8.

60. Васильев Г В., Петрова Т. В., Никифорова А. И. и др. Иммуномодулирующая противоопухолевая терапия как причина ложноположительных результатов неонатального скрининга на первичные иммунодефициты. Иммунология. 2023; 44 (1): 89—92.

61. De Simone M., Rossetti G., Pagani M. Single cell T cell receptor sequencing: techniques and future challenges. Front. Immunol. 2018; 9: 1638.

62. Samir A., Bastawi R. A., Baess N. I. et al.Thymus CT-grading and rebound hyperplasia during COVID-19 infection: a CT volumetric study with multivariate linear regression analysis. Egypt. J. Radiol. Nucl. Med. 2022; 53 (1): 112.

63. Keeton R., Tincho M. B., Ngomti A. et al. T cell responses to SARS-CoV-2 spike cross-recognize Omicron. Nature. 2022; 603 (7901): 488—92.

64. Matinnez-Gallo M., Esperala J., Pujol-Borrell R. et al. Commercialized kits to assess T-cell responses against SARS-CoV-2 S peptides. A pilot study in health care workers. Med. Clin. (Barc). 2022; 159 (3): 116—23.

65. Лягоскин В., Каргополова П. E., Объедков Д. А. и др. Внутрилабораторная валидация «TиграTестSARS-CoV-2» — теста на высвобождение интерферона гаммa in vitro для определения в крови Т-лимфоцитов, специфически отвечающих на антигены вируса SARS-CoV-2. Инфекция и иммунитет. 2022; 12 (4): 701—13.

66. Bercovici N., Duffour M. T., Agrawal S. et al. New methods for assessing T-cell responses. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2000; 7 (6): 859—64.

67. Soares A., Govender L., Hughes J. et al. Novel application of Ki67 to quantify antigen-specific in vitro lymphoproliferation. J Immunol Methods. 2010; 362 (1—2): 43—50.

68. Biotechnology company. USA. 2023. Available at: https://www.miltenyibiotec.com

69. Murugesan K., Jagannathan P, Altamirano J. et al. Long-term accuracy of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) interferon-г release assay and its application in household investigation. Clin. Infect. Dis. 2022; 75 (1): e314—e321.

70. Gallais F., Velay A., Nazon C. et al. Intrafamilial exposure to SARS-CoV-2 associated with cellular immune response without seroconversion, France. Emerg. Infect. Dis. 2021; 27 (1): 113—21.

71. Schrotri M., vanSchalwyk M. C. I., Post N. et al. T cell response to SARS-CoV-2 infection in humans: A systematic review. PLoS One. 2021; 16 (1): e0245532.

72. Ojeda D. S., Gansales Lopes Ledesma M. M., Pallares O. M. etal. Emergency response for evaluating SARS-CoV-2 immune status, seroprevalence and convalescent plasma in Argentina. PLoSPathog. 2021; 17 (1): e1009161.

73. Safont G., Lattore I., Villar-Hermandez R. et al. Measuring T-Cell Responses against SARS-CoV-2 Is of Utility for Disease and Vaccination Management. J. Clin. Med. 2022; 11 (17): 5103.

74. Dan J. M., Mateus J., Kabo Yu. et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science. 2021; 371 (6529): eabf4063.

75. Wang G., Wang Y., Jiang S. et al. Comprehensive analysis of TCR repertoire of COVID-19 patients in different infected stage. Genes Genomics. 2022; 44 (7): 813—22.

76. Sidney J., Peters B., Sette A. Epitope prediction and identification- adaptive T cell responses in humans. Semin Immunol. 2020; 50: 101418.