Вклад генетической вариабельности системы провоспалительных цитокинов в развитие синдрома удлиненного интервала QT

Цель исследования. Оценить вклад генетической вариабельности системы провоспалительных цитокинов в развитие лекарственно-индуцированного синдрома удлиненного интервала (СУИ) QT.
Материал и методы. Обследовано 129 пациентов с нарушениями ритма сердца, принимавших антиаритмические препараты III класса (амиодарон либо соталол). В зависимости от наличия или отсутствия лекарственно-индуцированного СУИ QT пациенты были разделены на группы: 1-я группа (n = 64) – c удлинением интервала QT; 2-я группа (n = 65) – без удлинения интервала QT. В контрольную группу вошли 40 человек без анамнеза нарушений ритма сердца. Всем пациентам проводили определение полиморфизмов T31C и C3953T гена ИЛ-1b, C3872T гена СРБ, G308A гена ФНО-α и G174C гена ИЛ-6 с помощью полимеразной цепной реакции. Статистический анализ был проведен с применением программы Statistica 12.0.
Результаты. Установлено, что наиболее выраженным эффектом обладало сочетание генотипов CT полиморфизма C3953T гена ИЛ-1b, GC полиморфизма G174C гена ИЛ-6 и GA полиморфизма G308A гена ФНО-α, наличие которых повышало риск развития СУИ QT в 5,26 раза (95 % ДИ (1,42–19,50), p = 0,013). При использовании алгоритма Фрухтермана – Рейнгольда наибольшим предсказательным потенциалом в отношении развития СУИ QT обладали полиморфизмы G308A гена ФНО-α (9,16 %), C3953T гена ИЛ-1b (8,95 %) и G174C гена ИЛ-6 (6,31 %). Наибольший эффект межгенного взаимодействия продемонстрировали сочетания полиморфизмов G308A гена ФНО-α и С3872 гена СРБ (5,22 %), а также полиморфизмов G308A гена ФНО-α и Т31С гена ИЛ-1b (3,49 %).
Заключение. Полученные данные свидетельствуют в пользу возможной вовлеченности системы генетического полиморфизма провоспалительных цитокинов в регуляцию развития лекарственно-индуцированного СУИ QT. Предположительным механизмом этой связи можно считать различную степень активации калиевых и кальциевых ионных каналов в ответ на взаимодействие с причинным лекарственным препаратом, зависящую в том числе от концентрации цитокинов в крови пациента.

1. QT prolongation and malignant arrhythmia: how serious a problem? / C. K. Antoniou, P. Dilaveris, P. Manolakou [et al.] // European Cardiology. – 2017. – Vol. 12 (2). – Р. 112–120.

2. Pharmacogenetics of drug-induced QT interval prolongation : an update / M. N. Niemeijer, M. E. van den Berg, M. Eijgelsheim [et al.] // Drug Safety. – 2015. – Vol. 38 (10). – P. 855–867.

3. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome / M. E. Curran, I. Splawski, K. W. Timothy [et al.] // Cell. – 1995. – Vol. 80 (5). – P. 795– 803.

4. Lazzerini, P. E. Long QT syndrome: an emerging role for inflammation and immunity / P.E. Lazzerini, P.L. Capecchi, F. Laghi-Pasini // Frontiers in Cardiovascular Medicine. – 2015. – Vol. 2. – doi: 10.3389/fcvm.2015.00026.

5. Fir(e)ing the Rhythm: inflammatory cytokines and cardiac arrhythmias / P. E. Lazzerini, A. Abbate, M. Boutjdir [et al.] // JACC Basic Transl Sci. – 2023. – Vol. 8 (6). – P. 728–750.

6. Impairment of HERG K(+) channel function by tumor necrosis factor-alpha: role of reactive oxygen species as a mediator / J. Wang, H. Wang, Y. Zhang [et al.] // Journal of Biological Chemistry. – 2004. – Vol. 279 (14). – doi: 10.1074/jbc.C400025200.

7. Cardioimmunology of arrhythmias: the role of autoimmune and inflammatory cardiac channelopathies / P. E. Lazzerini, F. Laghi-Pasini, M. Boutjdir [et al.] // Nature Reviews Immunology. – 2019. – Vol. 19 (1). – P. 63–64.

8. Cardiac arrest risk during acute infections: systemic inflammation directly prolongs QTc interval via cytokine-mediated effects on potassium channel expression / P. E. Lazzerini, M. Acampa, F. Laghi-Pasini [et al.] // Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. – 2020. – Vol. 13 (8). – doi: 10.1161/CIRCEP.120.008627.

9. Role of cytokines and inflammation in heart function during health and disease / M. Bartekova, J. Radosinska, M. Jelemensky [et al.] // Heart Failure Reviews. – 2018. – Vol. 23 (5). – P. 733–758.

10. Elevated IL-1β levels in anti-Ro/SSA connective tissue diseases patients with prolonged corrected QTc interval / C. N. Pisoni, S. Reina, D. Arakaki [et al.] // Clinical and Experimental Rheumatology. – 2015. – Vol. 33 (5). – P. 715–720.

11. Immunity, inflammation, and oxidative stress in heart failure: emerging molecular targets / K. F. Ayoub, N. Pothineni, J. Rutland [et al.] // Cardiovascular Drugs and Therap. – 2017. – Vol. 31 (5–6). – P. 593–608.

12. Inflammation and prolonged QT time : results from the cardiovascular disease, living and ageing in Halle (CARLA) study / D. Medenwald, J. A. Kors, H. Loppnow [et al.] // PLoS One. – 2014. – Vol. 9 (4). – doi: 10.1371/journal.pone.0095994.

13. Inflammation markers are associated with metabolic syndrome and ventricular arrhythmia in patients with coronary artery disease / K. Safranow, V. Dziedziejko, R. Rzeuski [et al.] // Postepy Hig Med Dosw (Online). – 2016. – Vol. 70 – P. 56–66.

14. Baseline and dynamic risk predictors of appropriate implantable cardioverter defibrillator therapy / K. C. Wu, S. Wongvibulsin, S. Tao [et al.] // Journal of the American Heart Association. – 2020. – Vol. 9 (20). – doi: 10.1161/JAHA.120.017002.

15. Interleukin-6 and atrial fibrillation in patients with coronary artery disease: data from the Heart and Soul Study / G. M. Marcus, M. A. Whooley, D. V. Glidden [et al.] // American Heart Journal. – 2008. – Vol. 155 (2). – P. 303–309.